Kronik Lenfositer Lösemi

Lösemi kemik iliği ve kanın kanseri olup, akut veya kronik gidişli olabilirler. Akut kelimesi hastalığın hızlı, kronik ise yavaş bir seyir gösterdiğini tanımlamak için kullanılır.  
Kronik lenfositer lösemi (KLL) vücudumuzun savunma hücreleri  akyuvarların bir alt tipi olan lenfositlerden kaynaklanan kan ve kemik iliği  kanseri türüdür. En sık görülen kronik lösemi tipidir. Amerika’da 2008 yılında 15.110 yeni KLL hastası ve yaklaşık 90.179 yaşayan KLL hastası bildirilmiştir. Bizim ülkemizde sıklığı ile ilgili istatistiksel bir  bilgi yoktur.
Lenfosit adı verilen tek bir hücre kanser hücresine dönüşüp, zamanla çoğalarak kemik iliğinde ve lenf düğümlerinde normal lenfositlerin yerini alırlar. Bu hücreler normal lenfositlerin aksine enfeksiyonla mücadele etme yeteneğini kaybetmişlerdir.
KLL genellikle 60 ve üzeri yaşlarda ortaya çıkmasına rağmen hastaların %15’i 50 yaşın altındadır.

Hastalığın Nedenleri ve Risk Faktörleri
Kemik iliğinde bulunan tek bir hücrenin DNA’sında sonradan meydana gelen değişiklik nedeniyle lenfositler diğer hücrelere göre daha fazla çoğalır ve özellikle de daha uzun yaşarlar. Bu hücreler KLL hastalarındaki lösemi hücreleridir. Bu hücreler kemik illiğinde çoğalarak, periferik kanda da ve çeşitli organlarda birikim yaparlar ve normal kan hücrelerinin üretimini bozarlar. Hastalığın neden ortaya çıktığı bilinmemektedir. Radyasyon ve benzen maruziyetinin diğer hematolojik hastalıklarda rolü olmakla birlikte KLL gelişimindeki etkisi gösterilememiştir. Bazı çalışmalar böcek ve haşere ajanlarına maruziyetin ve Vietnam Savaşı sırasında kullanılan “Agent Orange” adlı maddenin KLL gelişme riskini arttırdığını desteklemektedir. KLL bulaşıcı bir hastalık olmayıp, kalıtsal geçiş göstermez. Ancak aynı ailede birden fazla KLL hastasının tanımlandığı   olgu sunumları mevcuttur.

Hastalıkla ilgili Belirti ve Bulgular
Erken evredeki bazı hastalarda hiçbir yakınma olmayabilir. İştahsızlık, kilo kaybı, gece terlemeleri, özellikle hareketle belirginleşen halsizlik, nefes darlığı, normal insanlara göre enfeksiyonlara daha yatkın olduklarından sık soğuk algınlığı, alt solunum yolu enfeksiyonları, idrar yolu enfeksiyonları geçirebilirler. Lenf bezelerinde büyüme, dalakta büyümeye bağlı ağrı, erken doygunluk yakınmaları da görülebilir.

Tanı Sırasında İstenen Tetkikler
Hastalar ya rutin tetkikler sırasında tesadüfen veya belirti ve bulguları olan hastalarda yapılan tahlillerde kan sayımlarında akyuvar sayısının  yüksek bulunması ile Hematoloji Bilim Dalına yönlendirilirler. Basitten karmaşık olana doğru KLL tanısı konarken istenen tetkikler;
1-     Tam Kan Sayımı: Akyuvar sayısında artış (esas olarak artan hücre grubu lenfositler), hastalığın evresine bağlı olarak kansızlık (anemi), kanamayı önleyen kan pulcuklarında (trombositler) azalma da izlenebilir.
2-      Periferik Yayma: Kanın bir cam üzerine yayılıp, özel boya ile boyanmasından sonra mikroskop altında incelenmesiyle yapılan bu testte görülen akyuvarların çoğunluğu lenfositlerden oluşur (normalde lenfosit oranı %25-35’dir). Bu lenfositler yayma yapıldığında kolayca parçalandıklarından “basket hücresi” adı verilen bir görüntü oluşturabilirler.
3-      Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi: genellikle leğen veya göğüs kemiği gibi bölgelerden özel iğneler kullanılarak uyuşturma işlemi ile ağrısız şekilde alınan kemik iliği hem cam üzerine yayılarak boyanır (kemik iliği aspirasyonu), hem de aynı seansta 1 cm. uzunluğunda ilikten parça alınır (kemik iliği biyopsisi). Bu örneklerde artmış lenfositler ve ilik dokusu içindeki tutulum şekillerine bakılarak hastalığın seyri konusunda fikir edinilir.
4-      İmmünfenotiplendirme (=flowsitometrik analiz): KLL hastalarında artan lenfositlerin tek tip hücreden gelişip gelişmediğini (monoklonalitenin varlığı kanser tanısı koyarken önemlidir) göstermede ve B tipi mi, T tipi lenfositlerden mi kaynaklandığını belirlemede ve KLL’ye çok benzeyen diğer lösemi ve lenfoma tiplerinden ayırt edilmesinde oldukça yardımcı bir kan veya ilik örneklerinden çalışılabilen bir tetkiktir. 
5-      Sitogenetik ve FISH analizi: KLL hücrelerinin kromozom incelemelerinde anormallik saptanabilir ve hastalığın gidişi ile ilgili bize önemli bilgiler verebilir.
6-      Kanda immünglobulin düzeylerinin takibi: KLL hastalarında immünglobulin düzeylerinde azalma tekrarlayan enfeksiyonlara yol açabilir
7-      b2 mikroglobulin: Bu proteinin artması hızlı büyüyen hastalığın bir göstergesidir.

Hastalığın Seyri
Erken evrelerde hiçbir tedavi verilmeyen, hiçbir yakınması olmayan hastalar olabileceği gibi başvuru sırasında çok sayıda hastalıkla ilgili belirti ve bulguları olan ileri evre hastalarda bulunabilir. Hastalığın vücutta yaygınlık derecesinin belirlenmesi “evreleme” olarak adlandırılır. Evreleme aşağıda belirtildiği şekilde yapılmaktadır:
            Evre 0: Sadece kanda mutlak lenfosit artışı ( >5000/mm3)
            Evre I: Mutlak lenfositozla birlikte lenf bezelerinde büyüme
            Evre II: Dalakta büyümenin eklenmesi
            Evre III: Kansızlık gelişmesi (Hb <11 g/dl)
            Evre IV: Trombositlerde azalma olması ( < 100.000 /mm3)
Başvuru sırasında erken evre olup, hastalıkla ilişkili yakınmaları bulunmayan ve hastalığı çok yavaş ilerleyen hastalar tedavisiz izlenebilirler. Tedavinin verilmemesi hastalarda tedirginlik yaratmamalıdır. KLL uzun süre, ilerleme olmaksızın, hastanın sağlık durumunu bozmadan gidebilen bir lösemi tipidir. Tedavisiz takip edilen hastalarda belli aralıklarla kan tetkikleri ve fizik muayenesi yapılır. Takiplerde evrede ilerleme olup olmadığı izlenir ve evre ilerlerse (evre II ve üzerinde) veya evre dışında kandaki lenfositlerin 6 ayda  iki katı veya üzerine çıkması, sık tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonların varlığı, hastalıkla ilişkili iştahsızlık, kilo kaybı, gece terlemesinin gelişmesi durumlarında da tedavi başlanabilir.

Tedavi Yaklaşımları
1- İlaç Tedavisi
Tedavi başlama kararı verilen hastalarda kemoterapi ve/veya monoklonal antikor tedavisi verilmektedir. Kemoterapi için kullanılan ilaçların bir kısmı ağızdan bir kısmı damardan uygulanabilmektedir. Bazen iki veya daha fazla ilaç bir arada uygulanabilmektedir. KLL hastalarında kullanılan ağızdan (oral) veya damardan (i.v) verilebilen ajanların isimleri aşağıda belirtilmiştir:

• Klorambusil
• Siklofosfamid
• Vinkristin
• doxorubisin
• Prednizon
• Fludarabin
• Kladribin
• Monoklonal antikorlar (rituksimab, ofatumumab ve obinutuzumab gibi monoklonal antikorlar lenfosit yüzeyindeki özel bölgelere bağlanıp tümöre özgül hücre yıkımı yaparlar)
• İbrutinib ve idelalisib gibi hücre içi yolak inhibitörleri

2- Kök hücre nakli
Kök hücre nakli ile hastanın lösemik kemik iliğinin, doku grubu uyumlu tamamen sağlıklı bir iliğe sahip kişiden alınan kök hücreleri ile yer değiştirerek löseminin ortadan kaldırılması mümkün olabilmektedir. Yavaş ilerleyen KLL hastaları veya ileri yaş hastalar da kullanılmayan tedavi riski yüksek olan bir tedavidir.  Hızlı ilerleyen, 55 yaş altı seçilmiş bir kısım KLL hastasında HLA doku grubu uygun kardeşi varsa uygulanabilecek tedavi yaklaşımlarından biridir.

3- Destek Tedaviler
·        i.v. immünglobulin destek tedavisi: Sık tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonu olan KLL hastalarında veya belirgin IgG düşüklüğü olan hastalarda 20-30 günde bir uygulanabilir
·        Büyüme faktörleri ile destek tedavisi kan sayımlarının daha çabuk düzelmesine ve daha yüksek dozlarda kemoterapi uygulanmasına olanak vermektedir.
·        Belirgin kansızlığı veya trombosit düşüklüğü olan hastalarda eritrosit ve trombosit transfüzyonları yapılabilir.
·        KLL hastalarında enfeksiyon geliştiğinde antibiyotik, antifungal ajanlarla tedavi başlanmalıdır
·        Her yıl grip aşısı ve 5 yılda bir pnömokok aşısı (akciğer enfeksiyonuna karşı) yapılmalıdır

Klinik Çalışmalar
Yeni ilaçları ve tedavi yaklaşımlarının etkinliğini, hangisinin ilk aşamada kullanılacağını araştıran çalışmalar devam etmektedir. KLL hastaların da yeni tanımlanmış hastalık gidişi ile ilgili bilgi veren önemli belirteçler vardır: İmmünglobulin ağır zincir değişken bölge mutasyonu (IgHv) , KLL hücrelerinin yüzeyinde CD38 veya ZAP-70 dışa vurumlar gibi…

Tedavinin Yan Etkileri
Tedavi başlamadan önce hastalar yan etkiler açısından bilgilendirilmelidir. Bazen yan etkiler çok kısa sürebileceği gibi bazen de ciddi olup uzun süre devam edebilir. Tedavi bitiminden sonra çoğunlukla yan etkiler de geçmektedir.
KLL tedavisi sırasında görülebilecek yan etkiler;         
 - kansızlık
 - Aşırı yorgunluk
 - enfeksiyonlar
 - bulantı
 - saçlarda dökülme

KLL seyri sırasında başka hematolojik kanserlere dönüşüm gösterebilmektedir. KLL hastalarının az bir kısmında bir grup lenf düğümü diğerlerine göre daha fazla büyür, ateş ve kilo kaybı gelişir. Buna “Richter Transformasyonu” adı verilir. Az bir kısım KLL hastasında “prolenfositik lösemi” ve akut lösemilere de dönüşüm söz konusu olabilmektedir.

Kaynaklar ve Web siteleri

1. www.mayoclinic.com
2. www.leukemia-lymphoma.org
3. www.cancer.gov
4. www.cancerPublications.com
5. www.hematology.org
6. www.nccn.org