Türk Hematoloji Derneği
Başlıklar


Kronik Miyeloid Lösemi

"Erişkin bir hastada çok büyük bir dalak ciddi bir kan hastalığına işaret edebilir. Bu hastalıklardan biri de genellikle yavaş seyirli bir lösemi türü olan KML (Kronik Miyeloid Lösemi) dir"

Lösemi Nedir?
Lösemi; lökosit dediğimiz, kemik iliğinde yapılan beyaz kan hücrelerinin kanseridir. Löseminin akut ve kronik olmak üzere iki tipi vardır. Akut lösemiler; birden ortaya çıkan, hızla ilerleyen ve hastayı düşkün bırakan lösemiler olup, akut lenfoblastik ve akut miyeloblastik olmak üzere iki ana tipten oluşmaktadır. Kronik lösemiler ise, daha yavaş seyirli olan, hastayı genellikle birden kötüleştirmeyen lösemilerdir. Kronik miyeloid (miyelositik) ve kronik lenfositik lösemi olmak üzere iki ana tipi içermektedir. Akut lösemilerde kanda lökosit sayısı düşük, normal, yüksek olabilirken, kronik lösemilerde kanda lökosit sayısı artmıştır. Löseminin hangi tip olduğu, hastanın muayenesinin yanı sıra, kan ve kemik iliğindeki hücrelerin bazı özel boyalar ile boyanması ve mikroskop altında incelenmesi ve daha ileri laboratuar incelemelerinin yapılmasıyla hematologlar tarafından konur. Her lösemi tipinin kendine özgü birçok alt tipi ve tedavi şekli vardır.

Kronik Miyeloid Lösemi Nedir?
Lökositler granülosit, lenfosit ve monosit denilen hücrelerden oluşur. Kronik miyeloid lösemi, granülositlerin kanseridir ve bu hastalıkta granülositlerin sayısı artar. Granülositlerin yanı sıra trombosit dediğimiz, kanın pıhtılaşmasını sağlayan hücreler de kanda artabilir. Hastalık KML diye kısaltılarak da ifade edilir. Kronik miyeloid lösemi (KML) her yaşta görülebilir ancak en sık 40 - 50 yaşları arasında ortaya çıkar. Çocuklarda nadir görülür. KML, kuşaktan kuşağa geçen kalıtsal bir hastalık değildir.  Her 100 lösemili hastanın 20-30’u kronik miyeloid lösemidir. KML erkeklerde kadınlara göre biraz daha sık görülür. Kan hücreleri kemik iliğinde olgunlaştıktan sonra kana geçerler. Kemik iliğinde olgunlaşmakta olan hücreler  öncül hücreler olarak adlandırılır.KML hastalarında yeterince olgunlaşmamış hücreler kemik iliği ve kanda sayıca artarlar. Normalde beyaz kan hücrelerinin sayısı 5 - 10 bin/mm3  arasında iken bu hastalıkta sayıca artarlar ve 50 binden - 200 bine ulaşan lökosit artışı görülebilir. KML’de beyaz seri hücreleri sadece kanda artmaz, aynı zamanda dalak başta olmak üzere diğer dokulara da yayılabilir. En sık görülen bulgu dalak büyüklüğüdür.

Kronik Miyeloid Löseminin sebebi nedir?
Kronik miyeloid lösemide, kan hücrelerinde “ Philadelphia kromozomu ” denilen kalıtsal olmayan bir genetik anormallik görülür. Normalde hücrelerimizde 23 çift kromozom vardır. Kronik miyeloid lösemide 22. kromozomda bir yapısal değişiklik ortaya çıkar. Bu değişmiş 22. kromozoma Philadelphia kromozumu denir. Lösemili hücrelerin kanda artmasına Philadelphia kromozomu neden olur. Kan hücrelerinde Philadelphia kromozomunun neden ve nasıl oluştuğu çok iyi bilinmemektedir. Hiroshima ve Nagasaki’de atom bombası atılmasından sonra KML sıklığının belirgin artması radyasyonun KML’ye yol açabileceğini düşündürmüştür. Hastanede çekilen filmlerle alınan radyasyon miktarı çok az olup KML gelişmesine yol açmadığı düşünülmektedir. Kronik miyeloid lösemi bulaşıcı bir hastalık değildir.

Kronik Miyeloid Lösemili hastaların hangi şikayetleri olur? 
Hastalığın erken dönemlerinde hastaların genellikle şikâyetleri yoktur. Hastaların yaklaşık %40’ında başka nedenlerle gittikleri hastanede kan testleri yapıldığında tesadüfen lökosit düzeyinin yüksek bulunması ile tanı konur. Hastalığın ilerlemesi ile yorgunluk, ateş, gece terlemesi gibi yakınmalar gelişir. Bazı hastalarda kilo kaybı olur. Bir kısım hastada ise dalak büyümesi nedeniyle karın sol üst kısmında, sol kaburga altında dolgunluk, sertlik hissetme şikâyeti ortaya çıkar. Bu bulgular kronik miyeloid lösemi yanı sıra, başka birçok hastalıkta da görülebilir, bu nedenle bu belirtilerden şüphelenildiğinde doktora gidilmelidir.

Kronik Miyeloid Löseminin Tanısı Nasıl Konulur?
Yukarıdaki şikâyetlerle başvurduğunuz hekim sizden tam kan sayım testi ister. Kan sayımında lökosit sayısının yüksek bulunması ayırıcı tanıda kronik miyeloid lösemi düşündürebilir ve daha ileri testlerle tanınızın konulması için bazen hematoloji uzmanına başvurmanız önerilir. Muayeneniz sonrası yapılan bir dizi testle hastalığınızın tanısı konulur. Bu testler arasında kan hücrelerinin doktorunuz tarafından gözle değerlendirilmesi amacıyla parmak ucu ya da damarlarınızdan alınan kanınızın cam üzerinde yayılıp  boyandıktan sonra (=periferik kan yayması) mikroskop altında incelenmesi çok önemlidir. Bu incelemenin ardından kemik iliği incelemesi yapılır. Kemik iliği incelemesinde, kalça kemiği (=pelvis) ya da göğüs kemiğinden (=sternum) kemik iliği örneği alınır, mikroskop altında incelenir, kromozom incelemesi yapılır. Kemik iliğinden örnek alma işlemi (=kemik iliği aspirasyonu), 15-20 dakikalık bir işlemdir ve önce kemik iliğinden örnek alınacak bölge uyuşturulur ve sonra bir iğne ile girilerek kemik iliğinden enjektörle 0.5-1 ml örnek çekilir. Bazen de ilik yanı sıra 2-2.5 cm’lik bir kemik iliği parçası da (=kemik iliği biyopsisi denir) alınarak patolojik incelemeye gönderilir. Bu işlemler hastaneye yatarak yapılabileceği gibi poliklinik koşullarında da yapılabilir. Kronik miyeloid löseminin kesin tanısı kemik iliği örneğinin veya bazı koşullarda kanın kromozom incelenmesinde Philadelphia kromozomunun veya bu kromozomda bulunan ve bcr-abl olarak adlandırılan anormal genin kemik iliği veya kanda saptanması ile konur. Hastaların yaklaşık %90-95’inde Philadelphia kromozomu saptanır. Philadelphia kromozomu, t(9;22) diye yazılır ve bunun anlamı 9 cu kromozomdan bir parçanın kopup 22’ci kromozoma gelmesi, 22’ci kromozomdan bir parçanın da 9’cu kromozoma gitmesidir. Bu yer değiştirme neticesinde oluşan anormal 22’ci kromozom Philadelphia kromozomudur. Kromozomun boyu kısalır ve oluşan gen bcr-abl olarak isimlendirilir. Philadelphia kromozomu ve bcr-abl FISH veya  PCR olarak adlandırılan yöntemler  veya klasik kromozom inceleme yöntemi ile gösterilir. KML tanısında ikincil önemi olan diğer bir test ise lökosit alkalen fosfataz düzeyidir ve KML hastalarında düşüktür.

KML başka hastalıklarla karışabilir mi?
Enfeksiyonlarda, kronik miyelomonositer lösemide, kolon, mide kanseri gibi organ kanserlerinde de bazen KML’de olduğu gibi lökosit sayısı çok artabilir. Kesin tanı doktorunuzca belirlenecektir.

Kronik Miyeloid Löseminin Seyri Nasıldır?
Hastalığın kronik, akselere (hızlanmış) ve blastik evre (akut lösemiye dönüşme) denilen 3 safhası vardır. Hastalar tanı konulduğunda genellikle kronik evre denilen aşamadadır. Bu evrede hastalık yavaş seyirlidir ve hastaların şikâyetleri azdır, normal yaşamlarını sürdürürler, hastaneye nadiren yatarlar, tedavilerini ayaktan alırlar. Bu dönemde ilaç dozlarının düzenlenmesi için düzenli kan testlerini ve muayenelerini poliklinik takiplerine uyarak yaptırmaları gerekir. Kronik evrenin süresi hastadan hastaya değişmekle birlikte tedavi edilmediğinde veya tedaviye yanıt alınamadığında ortalama 3 - 4 yıldır. Bu sürenin sonunda hastalar akselere (=hızlanmış) evre dediğimiz evreye girerler. Bu evrede ise hastanın belirtilerinde (ateş, kilo kaybı, yorgunluk, kemik ağrıları vd) artış yanında, muayenelerde dalak büyüklüğü artar. Kan lökositlerinin sayısı daha fazla artış eğilimi kazanır ve bu artışı kontrolde tutmak için verilen ilaç dozları artar. Bu dönem birkaç aydan  bir yıla kadar sürebilir. Hastalarda hızlanmış evreden sonra, blastik evre denilen evre gelişir. Bu evrede kronik miyeloid lösemi akut lösemiye dönüşür. Bu dönemde hastalarda ateş  gelişir, ciltte morluklar oluşur, halsizlik, yorgunluk, kemik ağrıları vd belirtiler giderek artar. Blastik evre döneminde hastaların hastanede yatarak tedavi görmeleri gerekir. Blastik evrenin tedaviye  yanıt oranı genellikle düşüktür. Hastalığınızın hangi safhada olduğunu sizi izleyen hematolog  kan ve kemik iliğinizi değerlendirerek söyleyecektir.

Kronik Miyeloid Lösemi’de Ne Tür Tedaviler Kullanılır?
KML’de tedavi hastalığın kronik, hızlanmış, blastik evrede olmasına ve hastanın yaşına göre değişmektedir.
Hastalar ilk tanı konulduğunda genellikle kronik evrededirler ve lökositleri çok yüksektir. Lökosit sayıları bazen çok yüksek sayılara ulaşıp damarları tıkayabilir ve böyle riskli durumlar oluştuğunda hücre ayırıcı (=cell ceperator) denilen aletlerle lökaferez denilen işlem yapılarak lökositlerin bir kısmının vücuttan uzaklaştırılması gerekebilir. Bu işlemde hastanın bir kolundan devamlı kan alınır ve hücre ayırıcı denilen alete gelir. Burada lökositler kandan ayrılıp bir torbada toplanır, hastanın kanının geri kalan kısmı (alyuvar, plazma, trombosit) hastaya diğer kolundan geri verilir. Lökaferez işlemi birkaç saat sürer. Lökaferez işlemi gerekip gerekmediğine doktorunuz karar verecektir. Lökaferez gerekmeyen hastalarda çok yüksek lökosit sayısı hidroksiüre denilen ilaçla düşürülebilir.
KML tedavisi yıllar içinde önemli değişiklikler göstermiştir. Kronik evredeki olgulara önceleri sadece hastalığı kontrol altında tutmaya dönük tedaviler uygulanırken giderek hastalığın olumsuz seyrini tamamen değiştirecek ve kür oluşturabilecek tedaviler gündeme gelmiştir.  
Yıllar önce sıkça kullanılan ilaçlar olan Busulfan ve Hidroksiüre kan sayımlarında olumlu değişiklikler oluştururlar fakat kür sağlamazlar. Daha sonra keşfedilen İnterferon ise KML hastalarının küçük bir oranında Philadelphia kromozomunu azaltıp ortadan kaldırabilmiştir. Bu hastalarda yaşam süresinin uzadığı gözlenmiştir. Kemik iliği nakli (yeni adıyla kan kök hücresi nakli) ise KML’de kür oluşturma olasılığı yüksek olan tek tedavi olarak 2000’li yılların başlangıcına kadar vericisi bulunan hastalarda çok başvurulan bir yöntem olmuştur. Pek çok hasta kök hücre nakli ile KML’den kurtulmuş olmakla birlikte kök hücre naklinin oluşturduğu riskler nedeniyle bir grup hasta ciddi nakil komplikasyonları ile karşılaşabilmektedir.
KML hastalarında yaklaşık 10 yıl önce bulunan ve Philadelphia kromozomunun etkilerini ortadan kaldırmaya yönelik (tirozin kinaz engelleyici)  İmatinib (Glivec) adlı ilaç bugün için ilk basamak tedavinin temelini oluşturur. Halen en yaygın kullanılan KML ilacı olan İmatinib hastalığın seyrini olumlu yönde olmak üzere önemli ölçüde değiştirmiştir. Bu ilaç KML’nin belirtilerini kontrol etmekle kalmayıp hastaların önemli bir kısmında Philadelphia kromozomunu ortadan kaldırabilmektedirdir. Bu ilacın keşfinden sonra dünya genelinde KML olgularında kök hücre nakli uygulamalarının sayısı büyük ölçüde azalmış ve sadece belirli hasta gruplarında uygulanır hale gelmiştir.
Bunun dışında İmatinib tedavisini yan etkiler nedeniyle kullanamayan veya bu tedaviye yanıt vermeyen hastalardan ikinci kuşak tirozin kinaz engelleyici  tedavi alternatifleri olan Dasatinib (Sprycel) ve Nilotinib (Tasigna) kullanılabilir.
Aşağıda bu tedavi şekillerinden ayrı ayrı bahsedilecektir.

TEDAVİ

Doktorunuz hastalığınızla ilgili çeşitli özellikleri değerlendirdikten sonra çeşitli tedaviler arasından sizin için en doğru tedavi seçimini sizi bu konuda bilgilendirerek- sizin tercihlerinizi de dikkate alarak- sizinle birlikte gerçekleştirecektir.

I-Tirozin Kinaz Engelleyiciler :

Glivec (Imatinib): KML de hastalıktan Philadelphia kromozomu sorumludur. Hastalıktaki lökosit artışına Philadelphia kromozomu yol açar. Bu kromozomda oluşan  bcr-abl adlı yeni bir gen bir enzim proteinin aktivitesini (tirozin kinaz) arttırır. Glivec, bu proteinin enzim aktivitesini ortadan kaldırır ve KML’de kanser hücrelerinin çoğalması engellenir. KML’nin kronik evresinde daha çok olmak üzere hızlanmış ve blastik evrede de etkili olabilmektedir. Glivec’in 400-100 miligramlık tabletleri vardır ve 400-800 miligram/gün dozlarında kullanılır. Kronik evredaki hastaların %90’ında hematolojik (kan değerlerinin normalleşmesi ve dalağın normal boyutlara dönmesi), %60’ında sitogenetik (Philadelphia kromozomunun kaybolması) yanıt (remisyon) sağlar. Hızlanmış evrede %65, blastik evrede ise %20-30 yanıt sağlar. En önemli yan etkileri göz çevresinde, bacaklarda oluşan ödem, bulantı ve bacak ağrılarıdır. Ülkemizde, tüm dünyada olduğu gibi kronik evre KML hastalarında ilk basamak tedavisi olan imatinibin dozu 400 miligram/gündür.

Dasatinib (Sprycel), Nilotinib (Tasigna): İmatinib tedavisini kaldıramayan veya bu tedaviye yanıtı bulunmayan hastalarda kullanılabilecek ikinci kuşak imatinib benzeri (tirozin kinaz inhibitörü) ilaçlardır. Dasatinibin kronik evre KML hastalarında önerilen günlük dozu 100 miligram, Nilotinibin ise hem kronik hem de hızlanmış evredeki olgulardaki kullanım dozu günlük toplam 800 miligramdır (2x400mg). Dasatinib hızlanmış ve blastik evre hastalarda 140 miligram/gün (2x70mg) dozunda kullanılabilir. Her iki ilacın da dozları doktorunuz tarafından takibinize göre ayarlanacaktır. İmatibine benzer yan etkileri olmakla beraber dasatinib tedavisi sırasında akciğer zarları arasında sıvı toplanması (plörezi) ve nilotinib tedavisi sirasinda da pankreas iltihabı (pankreatit) oluşabilir. Her iki ilaç da nadir de olsa kalpte ritm problemlerine neden olabilmektedir.

II-Kemik iliği nakli: Kemik iliği nakline günümüzde artık kök hücre nakli denmektedir. Bundan sonraki kısımlarda kemik iliği nakli yerine kök hücre nakli deyimini kullanacağız. Halen KML tedavisinde eskisine oranla daha az başvurulmakla birlikte diğer tedavilere yanıt vermeyen, bu tedavileri kullanamayan, ileri evrelere geçiş gösteren ve bunun dışında doktorunuzun belirleyeceği bazı gerekçeler olduğu durumlarda uygulanması zorunlu olabileceği gibi nakil için olumlu özellikleri olan bir grup hastada en uygun tedavi olabilir.
Kök hücreler normalde kemik iliğinde %1 oranında bulunurken, dolaşan kanda %0.1-0.01 oranında bulunur. Ancak, büyüme faktörü dediğimiz ilaçlarla kandaki kök hücre miktarı kanda %1’e çıkartılabilmekte ve  kök hücre naklinde kullanılmaktadır. KML’de kök hücre nakli; HLA dediğimiz doku grubu uygun kardeşten, kardeş yoksa doku grubu uygun akraba dışı vericiden kemik iliği ya da kandan kök hücreler alınarak yapılmaktadır. Kök hücre kaynağı olarak kemik iliği kullanılacak olursa vericinin kalça kemiklerinden genel anestezi altında bir litre civarında kemik iliği alınır ve alıcıya büyük damarlara yerleştirilen bir kateterden verilir. Vericinin birkaç gün kalça ağrısı olur ve alınan kemik iliğinin yerine birkaç haftada yenisi oluşur. Vericilere bir süre kan yapımı için ağızdan demir içeren ilaçlar verilebilir. Verici, kemik iliği yerine kandan kök hücresi verecek olursa, dört gün büyüme faktörü (Neupogen, Granulocyte veya Leucomax) dediğimiz ilaçları alma sonrası genel anestezi gereksinimi olmadan bir koluna girilen iğneden gelen kan hücre ayırıcı denilen alet ile toplanır ve kök hücreler ayrılıp torbaya aktarılır. Kalan kan vericiye diğer koluna takılan iğneden geri verilir. Bu işlem 3 - 4 saat sürer ve yeterli kök hücresi toplanana dek 2 - 3 kere yapılabilir. Alıcıya kök hücreleri verilmeden önce yaklaşık bir hafta süren kemoterapi ve veya radyoterapi içeren hazırlama rejimleri uygulanır. Takiben kök hücre nakli gerçekleşir. Kök hücre verilmesini takiben ortalama iki-dört hafta içinde yeni kök hücreleri kan yapmaya başlar. Kök hücre nakli ile kronik evredeki KML’li hastaların yaklaşık % 60-70’inde uzun sureli iyileşme sağlanır.Bu oran daha ileri evredeki KML hastalarında daha düşüktür.
Kök hücre nakli sırasında işlem komplikasyonlarına bağlı hasta kaybı riski vardır. Kök hücre nakli yapılan hastaların bir kısmında daha sonraki yıllarda hastalık geri gelebilir ve böyle durumlarda İmatinib veya diğer tirozin kinaz engelleyiciler verilir veya eski vericinin lenfositleri hücre ayırıcılar ile toplanıp alıcıya verilir (=donör lenfosit infüzyonu) ve tekrar hastalığın iyileşmesi sağlanabilir.

III-Diğer Tedaviler
İnterferon-alfa tedavisi: İnterferon normalde vücutta az miktarlarda yapılan bir maddedir ve alfa, beta ve gamma diye 3 tipi vardır. KML tedavisinde kronik evrede alfa interferon kullanılır. 2000 öncesinde kullanımı daha fazla iken imatinibe göre daha az etkili olduğundan son yıllarda kullanımı azalmıştır. İnterferon; vücudun kanser hücresine karşı olan bağışıklık sistemini uyarır ve kuvvetlendirir, kanser hücresinin çoğalma hızını yavaşlatır. İnterferon alan hastalarda ateş, adale ağrısı, eklem ağrısı, baş ağrısı olabilir. Bu etkiler interferon öncesi alınan analjezikle (ör:parasetamol) engellenebilir.Ancak ateş düşüren aspirin ve benzeri antiromatizmal ilaçlar interferonun etkisini ortadan kaldırdığı için kesinlikle birlikte kullanılmamalıdır. Fakat zamanla azalır. Hastalara interferon enjeksiyonunu yapmaları öğretilir ve hastalar kendi enjeksiyonlarını yapabilir. İnterferon sitozin arabinozid veya hidroksiüre gibi ilaçlarla birlikte de uygulanabilir.
Hidroksiüre tedavisi: Beşyüz miligramlık kapsül şeklinde ilaçtır ve ağızdan yutulur. Günlük dozu 1-8 tablet arası değişebilir. Lökosit sayısının hızla kontrol edilmesinde yararlıdır. Çok özel gerekçelerle nadiren uzun süreli de kullanılır. İlacın kesilmesini gerektirecek düzeyde önemli yan etkisi seyrektir. İlacı alırken beraberinde kan ürik asit düzeyi yükselmesini engelleyen allopurinol isimli ilaç alınır. Lökosit düzeyinize göre, hidroksiüre dozu ayarlanır, bu nedenle düzenli aralıklarla kan sayımınız gerekir. Hidroksiüre tedavisi hastalığı kontrolde tutar, ancak hastalığın yok edilmesi gibi bir etkisi yoktur. Hydrea adıyla ruhsatlı bulunmaktadır.
Busulfan tedavisi: İki miligramlık tabletleri (Myleran)  ve ayrıca ampul formları vardır. Eskiden sık kullanılmasına rağmen, günümüzde KML tedavisinde busulfan sadece kemik iliği nakli öncesindeki hazırlama rejimlerinde kullanılmaktadır.
Tedavinin etkili olup olmadığı nasıl anlaşılır? Lökosit sayımının 5 – 10 bin arası olması ve diğer kan sayımlarının da normalleşmesi hastalığın kontrolde olduğunu gösterir. Bu hastalarda dalak büyüklüğü de  kaybolması ile oluşan yanıta hematolojik remisyon (=yanıt,iyilik hali) denir. Tedavinin etkinliğini değerlendiren diğer test ise kromozom analizi, FISH, PCR ile bcr-abl geninin (Philadelphia kromozomu) araştırılmasıdır. Philadelphia kromozomunun azalması/kaybolmasına sitogenetik yanıt, bcr-abl’nin azalması/saptanamamasına moleküler yanıt denmektedir ve bu hastalığın vücuttan temizlendiğine ait güvenilir bir veridir.
 Hastalarca dikkat edilmesi gereken hususlar:

  • Kendi kendinize lökositinize baktırıp doktorunuza danışmadan doz ayarlaması yapmayınız.
  • Aldığınız ilaçlar kan lökosit ve trombosit düzeyinizi düşürebilir, bu nedenle tam kan sayımınızı doktorunuzun önerdiği zamanlarda yaptırmayı ihmal etmeyiniz.
  • Ateşiniz 38.5°C üzerine çıkarsa doktorunuza bilgi verin ya da hastaneye başvurun.
  • Ağrı kesicilerle geçmeyen şiddetli kemik ağrılarınız ortaya çıkarsa doktorunuza   başvurunuz.
  • İlaçların bilinen yan etkileri konusunda bilgi sahibi olunuz ve oluşunca paniğe kapılmadan doktorunuzla iletişime geçiniz.
  • Hekimlerin önerdiği ilaçlar dışında başka hastaların veya kişilerin önerdiği hiçbir ilaç ya da bitki özü gibi maddeleri kullanmayınız.
  • Doktorunuzun önerdiği tedavi dışındaki uyarılarını da dikkate alınız.

Daha ayrıntılı bilgi için genel bilgilere bakınız.
Başvurulabilecek Kaynaklar ve Web siteleri

 

 


 Sayfayı yazdır
 
2018 Türk Hematoloji Derneği
LookUs & OnlineMakale